Лучевая и химиолучевая терапия. Современные проблемы науки и образования Химиолучевая терапия и побочные эффекты

1755 0

Современная лучевая терапия позволяет добиться высоких непосредственных результатов, однако абсолютное большинство больных немелкоклеточным раком легкого умирают от отдаленных метастазов.

В связи с этим все большее внимание привлекают исследования, в которых используют два метода - лучевой и лекарственный.

Химиолучевое лечение

Химиолучевое лечение применяют у больных местно-распространенным раком при удовлетворительном общем состоянии и в отсутствие противопоказаний к лучевому и лекарственному воздействиям.

Химиолучевое лечение проводят как в последовательном, так и в одновременном режиме. При последовательном режиме на первом этапе лечения, как правило, используют химиотерапию. Результаты такого лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого представлены в табл. 7.6.

Таблица 7.6. Результаты последовательного химиолучевого лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого

Примечание. XT - химиотерапия; ЛТ - лучевая терапия.

Значительное улучшение отдаленных результатов химиолучевого лечения по сравнению с таковыми лучевой терапии отмечено при облучении в суммарной очаговой дозе (СОД) 60 Гр и выше и включением в схему химиотерапии (XT) цисплатина: более 2 лет прожили 32 и 19% больных соответственно (Sause W., 1995), более 3 лет - 23 и 11%, более 5 лет - 19 и 7% (Dillman R. et al., 1990).

В исследованиях, в которых в схемы химиотерапии не был включен цисплатин и СОД были ниже 55 Гр, различий в выживаемости после химиолучевого и лучевого лечения не отмечено (Mattson К. et al., 1988; Trovo М. et al., 1992).

Т. Le Chevalier и соавт. (1991) показали, что при последовательном химиолучевом лечении с использованием цисплатина и суммарной очаговой дозе 65 Гр локорегионарный эффект был таким же, как при лучевом лечении, но частота метастазирования была значительно ниже и 2-летняя выживаемость составила 21 % по сравнению с 14%

По мнению авторов, отсутствие повышения результатов локорегионарного эффекта, возможно, обусловлено проведением неадекватной лучевой терапии и результаты могли бы быть лучше при использовании нетрадиционных режимов фракционирования дозы, в частности режима гиперфракционирования.

Одновременное применение лучевого лечения и химиотерапии

Одновременное применение лучевого лечения и химиотерапии предполагает использование цисплатина в качестве радиосенсибилизатора. Результаты такого лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, поданным литературы, представлены в табл. 7.7.

Таблица 7.7. Результаты одновременного химиолучевого лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легких

При одновременном проведении химиотерапии и лучевого лечения во избежание усиления реакций нормальных тканей в зоне ионизирующего воздействия при облучении в классическом режиме фракционирования дозы применяют СОД ниже 60 Гр.

Дозы свыше 60 Гр используют, как правило, при нетрадиционных режимах фракционирования (гиперфракционирование, ускоренное фракционирование и др.), обеспечивающих защиту нормальных тканей без ухудшения онкологических результатов.

Большинство авторов отмечают повышение 2-летней выживаемости после химиолучевого лечения по сравнению с таковой после только лучевой терапии: соответственно 40 и 25% (Soresi Е., 1988), 26 и 13% (Schaake-Koning С. et al., 1992).

По данным С. Shaake-Konig и соавт. (1992), В. Jeremic и соавт. (1995), эта закономерность сохраняется и при наблюдении в течение 3 лет и более. Отдельные исследователи не выявили преимуществ одновременного химиолучевого воздействия по сравнению с лучевым (Ajisari R, et al., 1991; Trovo M. et al., 1992).

Многие методологические аспекты одновременного химиолучевого лечения остаются предметом дискуссии: подбор лекарственных агентов, режим их применения (ежедневно, еженедельно), режимы фракционирования дозы облучения и др.

Все исследователи отмечают усиление местных и общих реакций при одновременном химиолучевом воздействии: примерно у 30% пациентов констатированы острая гематологическая и гастроэнтерологическая токсичность III степени, выраженные пневмониты и эзофагиты.

Исследования по изучению эффективности химиолучевого лечения продолжаются. В ходе их проведения оценивают возможности использования новых химиотерапевтических агентов и нетрадиционных вариантов фракционирования дозы ионизирующего излучения. Из новых препаратов изучают паклитаксел, гемцитабин, навельбин и др.

Н. Safrai (1995) опубликовал предварительные результаты применения паклитаксела по 60 мг/м2 в неделю в виде 3-часовой инфузии и облучения в суммарной очаговой дозе 60 Гр у 33 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого. Непосредственный объективный эффект получен у 84% больных, однако у 20% пациентов развился эзофагит IV степени, у 8% - нейтропения III степени.

S. ATitonia и соавт. (1995) у 9 больных применили инфузии паклитаксела по 135 мг/м2 и цисплатина по 75 мг/м2 еженедельно с облучением в СОД 64,8 Гр: у одного больного отмечена полная резорбция опухоли, у 4 (56%) - частичный эффект. Лечение сопровождалось тяжелыми реакциями: нейтропения III-IV степени - у 66%, эзофагит III-IV степени - у 55%, пневмонит - у 33% больных.

В настоящее время проводят исследования по изучению радиосенсибилизирующих свойств таксола. Его сочетание с лучевой терапией при немелкоклеточном раке легкого IIIА и IIIБ стадии оказалось эффективным у 86% больных (с полной регрессией у 7%), при этом одногодичная выживаемость составила 73% (Choy H. et al.,1996).

В МНИОИ им. П.А. Герцена разработана методика одновременного химиолучевого лечения с использованием 5-фторурацила и препаратов платины с целью радиомодификации и оригинальной схемы нетрадиционного фракционирования дозы (Дарьялова С.Л. и др., 1999).

Выбор такого варианта полирадиомодификации основан на данных о том, что 5-фторурацил дает синхронизирующий эффект, а производные платины способны подавлять репарацию сублетальных и потенциально летальных повреждений.

Режим динамического фракционирования дозы расщепленным курсом позволяет преодолеть резистентность опухолевых клеток, обусловленную их гипоксией, и повысить сохранность нормальных тканей.

Методика радиохимиотерапии

Методика радиохимиотерапии включает введение 5-фторурацила по 500-750 мг внутривенно ежедневно в течение 5 дней (суммарная доза 2,5-3,75 г). После перерыва 2 дня начинают лучевую терапию: в первые 3 дня подводят дозу 4 Гр на фоне введения платидиама по 30 мг внутривенно (суммарная доза 90 мг), а с 11-го дня - по 2 Гр (1 Гр 2 раза в день с интервалом 4-6 ч) до суммарной очаговой дозы 30 Гр (эквивалент 36 Гр при классическом фракционировании дозы).

Через 10-14 дней, после стихания лучевых реакций, проводят вторую половину курса по аналогичной схеме. Такой интервал рассчитан на реоксигенацию опухоли и восстановление нормальных тканей, включенных в зону облучения. СОД составляет 60 Гр (эквивалент 72 Гр).

Лечение проводили у 24 больных с нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого IIIA и IIIБ стадии. Полная и частичная резорбция опухоли отмечена у 52,6% больных (полная - у 10,5%). При сроках наблюдении до 6 лет 3 больных живы без рецидива болезни и метастазов.

Реакции нормальных тканей были умеренно выраженными. В ближайшие сроки после лечения пневмонит пораженной доли с исходом в фиброз выявлен у 7 больных. Непосредственный эффект обнадеживает, ближайшие результаты лучше, чем при традиционных подходах к лечению.

Создается впечатление, что при использовании предложенной методики расширяются показания к консервативному радикальному противоопухолевому лечению.

Перспективы дальнейшего улучшения результатов лучевого лечения больных раком легкого заключаются в использовании научных достижений современной радиобиологии, позволяющих вести поиск эффективных способов избирательной защиты нормальных тканей и повышения радиочувствительности опухолевой тканей, в результате чего расширяется радиотерапевтический интервал.

Для достижения этой цели проводят моделирование «кислородного эффекта», применяют нетрадиционные схемы фракционирования дозы (расщепленный курс, крупное фракционирование дозы с различными интервалами между фракциями), используют гипертермию , гипербарическую оксигенацию (ГБО) , химические радиосенсибилизаторы (электроноакцепторные соединения).

Наряду с этим определенную перспективу имеет применение лучевого лечения в сочетании с противоопухолевой лекарственной терапией или средствами стимуляции иммунных механизмов организма больного.

Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И.

1) тяжелое общее состояние больной;

2) беременность;

3) поражение опухолью соседних органов (мочевой пузырь, прямая кишка);

4) миома матки, опухоли яичников;

5) гнойные воспалительные процессы в малом тазу;

6) отдаленные метастазы;

7) пиело- и гломерулонефрит;

8) тяжелые формы сахарного диабета;

9) атрезия и стеноз влагалища, препятствующие проведению внутриполостной гамма-терапии

Химиолучевая терапия

рак матка лучевой шейка

Основную роль в лечении больных раком шейки матки (РШМ) играют хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Хирургическое лечение является основным на ранних стадиях заболевания (IA-IB), в то время как лучевая терапия, сама по себе или в сочетании с оперативным вмешательством, широко используются при лечении местно-распространенного РШМ (IВ2-IVA). 5-летняя выживаемость при использовании лучевой терапии достигает 65% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса. Прогрессирование процесса в области малого таза является наиболее частой причиной смерти больных распространенным РШМ. Хотя проведение лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования, лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируют возможности дальнейшего увеличения дозы. Кроме этого, лучевая терапия недостаточно эффективно контролирует метастазы в параортальные забрюшинные лимфоузлы, которые наблюдаются у 30% больных с местно-распространенным процессом, и не влияет на рост отдаленных метастазов.

Все это явилось предпосылкой совместного применения лучевой терапии и химиотерапии при лечении больных РШМ. Такой подход имеет ряд теоретических обоснований. Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации поврежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии. Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и региональных метастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применение лучевой терапии и химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечения больных РШМ.

Применение химиотерапии и лучевой терапии может носить последовательный характер, когда сначала используется один метод, а потом другой, или одновременно назначаются два метода. Последовательное применение лучевой терапии на первом этапе и лекарственной терапии на втором этапе представляется малоперспективным ввиду выраженных фиброзных изменений в зоне облучения и механическом затруднении попадания противоопухолевых препаратов в зону опухолевого роста. Наиболее часто используется другая последовательность, при которой на первом этапе проводится химиотерапия (неоадъювантная), а затем - лучевая терапия. Кроме выше перечисленных теоретических предпосылок, проведение химиотерапии на первом этапе должно сократить размеры первичной опухоли и облегчить проведение лучевой терапии.

В 6 исследованиях более 1800 больных РШМ получали химиолучевую терапию. В 5 исследованиях отмечено уменьшение риска смерти от РШМ при использовании химиолучевой терапии на 30-50% по сравнению с лучевой терапией. Суммация результатов лечения всех 1800 больных в 6 исследованиях свидетельствует о достоверном снижении риска смерти от РШМ на 36% в группе химиолучевой терапии.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности совместного назначения лучевой терапии и химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки. Трудно сказать, какой режим химиотерапии должен быть рекомендован.

Вероятно, при разных стадиях заболевания добавление химиотерапии должно преследовать различные цели. Если на ранних стадиях химиотерапия в первую очередь должна потенцировать местный эффект лучевой терапии, то при более поздних стадиях заболевания назначение химиотерапии преследует цель подавления отдаленного метастазирования. Отсюда разница как в выборе цитостатиков, так и в интенсивности проведения химиотерапии.

Лучевая и химиолучевая терапия как самостоятельный метод не имеет преимуществ перед оперативным лечением. Долговременная выживаемость при I–II стадиях может быть достигнута лишь у 25–30% пациентов с полной резорбцией опухоли. Положительным моментом является возможность избежать риска послеоперационной летальности и сохранить пищевод. Однако следует отметить, что постлучевые осложнения (эзофагит, язва, стриктура, фистула) развиваются в 30–40% случаев и, как правило, требуют хирургического лечения.

Методика лучевой терапии.

Дистанционная лучевая терапия проводится по методике конвенциального (стандартного) или конформного облучения РОД 1,8-2,0-2,5Гр 5 фракций в неделю до СОД 60-70Гр в самостоятельном режиме, СОД 40-50Гр в предоперационном или послеоперационном режиме. Используется непрерывный или расщепленный курс лучевой терапии. Облучение проводится на гамматерапевтических аппаратах или линейных ускорителях.

Первичный очаг облучается либо только дистанционной лучевой терапией, либо (при относительно небольшой первичной опухоли и возможности введения эндостатов) – с помощью контактной лучевой терапии после дозы дистанционной лучевой терапии 46–50Гр до СОД, изоэквивалентной 70 Гр. Применение сочетанной лучевой терапии позволяет более чем в 2 раза увеличить частоту полной резорбции опухоли по сравнению с одной дистанционной лучевой терапией.

Планируемый объем облучения включает первичную опухоль плюс 5 см нормальных тканей вверх и вниз от границ опухоли и по 2 см латерально. Регионарные лимфатические узлы первого барьера (N 1) облучаются в той же дозе, что и опухоль.

При локализации опухоли в шейном отделе облучению подвергают шейный и верхнегрудной сегменты и все при­лежащие лимфатические узлы, включая надключичные.



При локализации опухоли в верхне- и/или среднегрудном отделах облучению подвергают весь грудной сегмент до уровня диафрагмы и медиастинальные лимфатические узлы.

При локализации опухоли в нижнегрудном отделе облучению подвергают грудной и абдоминальный сегменты ниже уровня диафрагмы, медиастинальные и перигастральные лимфатические узлы.

Высота полей облучения варьирует от 11 до 22см, ширина полей составляет 5–6см. Всего применяется 4 поля облучения.

Химиолучевое лечение включает проведение ди­станционной лучевой терапии с величиной суммарной по­глощенной дозы до 50Гр непрерывным курсом (субоптимальная доза) при фракционировании по 1,8–2Гр. В начале и сразу по завершении лучевой терапии проводятся курсы поли­химиотерапии по схеме «цисплатин + 5-фторурацил», в дальнейшем с интервалом 28 дней проводится еще 1–2 курса полихимиотерапии.

Противопоказаниями к проведению дистанционной лучевой терапии являются: наличие или угроза развития пищеводных фистул; распад опухоли с признаками кровотечения; прорастание всей стенки трахеи, главных бронхов и аорты; декомпенсированные сопутствующие заболевания.

При отказе больного от хирургического лечения либо при наличии противопоказаний к операции показан курс сочетанной лучевой терапии:

I этап – дистанционная лучевая терапия в субоптимальной дозе 50Гр по 2Гр 5 раз в неделю непрерывным курсом в течение 5 недель.

II этап – брахитерапия через 3 недели после дистанционной лучевой терапии в 3 сеанса по 5Гр с интервалом 7 дней. Точка расчета (опорная точка) на 1см от центра радиоактивного источника.

При планировании паллиативного курса лучевой терапии при выраженном опухолевом стенозе курс сочетанной лучевой терапии можно начинать с сеансов брахитерапии.

Для улучшения эффекта применяется полихимиотерапия

цисплатин 75 мг/м 2 , внутривенно, в 1-й день;

фторурацил 1000 мг/м 2 (750 мг/м 2), внутривенно; в 1, 2, 3, 4-й дни.

Общая схема лечения:

Противопоказания к проведению брахитерапии:

48. Протяженность опухоли по пищеводу более 10см.

49. Наличие отдаленных метастазов.

50. Распространение опухоли на трахею и главные бронхи.

51. Локализация опухоли в шейном отделе пищевода.

52. Выраженное сужение пищевода, через которое невозможно провести эндоскоп.

Лечение рака пищевода в зависимости от локализации и стадии опухолевого процесса

В России, в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли гениталий составляют 14-20%. Оценивая методы лечения распространенных процессов рака шейки матки, можно прийти к выводу, что основнъм способом воздействия является лучевая терапия как самостоятельный метод и как компонент комбинированного лечения. Вопрос о химиолучевом лечении рака эндометрия остается открытым и сохраняется необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

По данным мировой статистики, 1/3 всех опухолей у женщин и 16% от общего количества опухолей обоих полов составляют рак молочной железы и рак шейки матки. В России, в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли ге-ниталий составляют 14-20%. Из них рак шейки матки занимает II место: удельный вес рака тела матки, рака шейки матки и рака яичников составляют соответствен-но, 6,2, 5,8 и 5,2%. При этом стандартизованный показатель смертности от рака шейки матки на 100 000 россиянок составляет 5,2 от рака тела матки 4,9 (Ременник Л.В., Новикова Е.Г. и др., 1999).рак матки

Рак шейки матки

В последние годы разработанная скрининговая программа ранней диагности-ки РШМ с активным выявлением женщин, страдающих фоновыми и предраковыми процессами, обеспечившая заметное снижение уровня заболеваемости раком шейки матки, была свернута, по целому ряду социальных и экономических причин, что в свою очередь привело к существенному росту показателей запущенности.

В практике онкопатологии непреложно положение - чем более запущенный процесс, тем меньше вариантов лечебных пособий.

Вопрос о лечении рака шейки матки в зависимости от стадии в настоящее время не вызывает существенных разногласий среди исследователей и клиницистов в различных клиниках. В связи с более молодым возрастом этих больных по сравнению с другими локализациями гинекологического рака остро стоит вопрос об органосохраняющем лечении. С другой стороны, учитывая более автономное и агрессивное течение по сравнению с гормонозависимыми опухолями, необходимо максимально радикальное лечение.

Используются три основных метода лечения: хирургический, комбинированный и сочетанная лучевая терапия, причем лучевая является ведущим методом лечения рака шейки матки и практически единственно возможным при III стадии этого заболевания.

Однако, анализируя историю развития физико-технического обеспечения лучевой терапии, проводя ретроспективный анализ, обращенный в будущее, глазами физика, М.Ш. Вайнберг (1994) замечает, что «роста эффективности лучевой терапии пропорционально совершенствованию ее физико-технической базы не наблюдается. В последнее время отмечено, что темпы его роста снижаются, все более отставая от прогноза, связанного с использованием в лучевой терапии новых многообещающих методик, технических и технологических средств (индивидуализация, оптимизация, автоматизация, компьютеризация)».

Неудовлетворенность результатами лечения больных со злокачественными опухолями повлекла за собой разработки различных вариантов и способов, дополняющих лучевую терапию.

Разработаны способы радиомодификации в виде нестандартного фракционирования дозы облучения, основанные на представлениях о кислородной гетерогенности опухолевой ткани (Пелевина И.И., Воронина С.С. и др., 1984). Наряду с этим на сегодняшний день предложен целый ряд физических и химических радиомодификаторов, обладающих радиопротекторными и радиосенсибилизиру-ющими свойствами. В качестве полирадиомодификации радиочувствительности опухоли и нормальных тканей применяются: гипербарическая оксигенация,турникетная и общая газовая гипоксия вдыханием газовой смеси с пониженным до 8-10% содержанием кислорода во время сеанса дистанционной гамматерапии, использование лазерных установок и другие варианты.

Д ля преодоления радиорезистентности ряда опухолей и усиления эффекта ионизирующего воздействия облучения проводится в сочетании с электромагнитной, индуктивной УВЧ локальной гипертермией (Ярмоненко С.П., 1995; Гавриленко М.Ф., Иванкова В.С., и др., 1995) и общей управляемой гипертермией (Пляскин К.Н., Тюленев П.С. идр., 1996).

Изучались возможности усиления радиационного поражения опухоли путем создания кратковременной гипергликемии с понижением РН опухоли с 6,7 до 5,4. По экспериментальным данным Ульяненко С.Е., Политюкова Н.А. (1991), было установлено, что противоопухолевое действие облучения при всех дозах глюкозы уменьшается с возрастанием исходного объема опухоли.

Наиболее распространенным классом химических радиомодификаторов ранее являлись электронакцептор-ные соединения, среди которых высокую активность в качестве радиосенсибилизаторов гипоксических клеток в опытах in vitro и на биологических моделях проявили соединения метро-мизонидазола.

Клинические испытания показали определенную тенденцию к улучшению результатов лечения при раке легкого, пищевода, опухолей головы и шеи, мочевого пузыря и шейки матки при общепринятых способах введения метронидазола в организм (Муфазалов Ф.Ф., Набиуллина М.К. и др., 1992; Муравская Г.В., Жарков В.В. и др., 1995; Bleehen N.M., 1998). Авторы, однако, указывают на частоту токсических реакций при использовании метронидазо-ла, начиная с концентрации препарата в крови, равной 120 мкг/мл, в то время как наибольший радиосенсибили-зирующий эффект препарата достигается при концентрации его в крови в количестве 170-220 мкг/мл (Балмуха-нов С.Б., Мустафин Ж.С., Филипенко В.И. и др., 1990; Поляков П.Ю., Замятин О.А., Быченков Р.А., 1996).

Для снижения токсичности препарата, еще более усиливающейся в комбинации с облучением, разработан метод интратуморального и интрапараметрального введения метронидазола при традиционном сочетанном лучевом лечении рака шейки матки (Балмуханов С.В. и др., 1990). Эффективность лучевой терапии с внутриопухоле-вым введением метронидазола выражалась в ускоренной (при суммарной дозе 36-56 Гр) и полной регрессии опухоли у 54,3% больных. В контроле - лучевое лечение без метронидазола, соответственно, в 42%. При этом, 3-летняя выживаемость больных раком шейки матки III стадии составляет 79,7±4,1%. Подобные результаты 2-3-летней выживаемости были получены Столяровой И.В., Винокуровым В.Л. и др., (1991, 1992); Демидовой Л.В., Телеус Т.А. (1994).

Метронидазол использовался и в виде аппликаций с димексидсульфоксидом, способствующим накоплению радиосенсибилизатора в ткани опухоли в высокой концентрации для усиления повреждающего влияния ионизирующего излучения (Жаринов Г.М., 1993, 1997; Винокуров В.Л. и др., 1994). При этом после сочетанного лучевого лечения 200 больных раком шейки матки, 5-летняя выживаемость в III стадии процесса получена в 59±4% случаях, в контроле - 36±7% (Жаринов Г.М. и др., 1995).

Рак шейки матки относится к числу тех опухолей, у которых возможности дополнительного использования химиотерапевтических препаратов весьма ограниченны в силу известной незначительной их эффективности при этой патологии (Переводчикова Н.И., 2005).

Достижения лекарственной терапии по созданию новых цитостатиков, разработка принципов комбинированной химиотерапии с цикловым последовательным введением противоопухолевых препаратов привели к новой волне использования лекарственных средств, в том числе и при лечении рака шейки матки (Гершанович М.Л., Борисов В.И., Сидоренко Ю.С. и др., 1995; Тюляндин С.А., 1998; Горбунова ВА, Борисов Н.Б. и др., 1996; Shirasaka Tetsuhiko, Fukushima Masakazu, Kimura Kijoji, 1995).

Однако общетоксические эффекты максимальных доз современных цитостатиков, вводимых парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, ректально), достаточно выражены. Это является лимитирующим моментом как при их самостоятельном использовании, так и серьезным препятствием на пути совместного применения с ионизирующим излучением, являющегося фактором, повышающим опасность осложнений при химиотерапии (Богуш ТА, Богуш ЕА, 1995; Muss Hyman В., Blessing John A. et al, 1992; Vanchieri C., 1992; Dargent D., Raudrant D., Berland T.M., 1994; Bloss J.D., Lucci J.A-3 rd . et al, 1995).

Используя комбинацию цитостатиков (винкристин, платидиам и адриамицин) при лечении распространенных процессов рака шейки матки, Забунов А.В. и Дударева ЛА (1991), отметили осложнения в виде тошноты, рвоты у всех больных, аллопеции у 96,7%, угнетения кроветворения 60% случаев, нефротоксичность в 40%.

При химиолучевом лечении больных раком шейки матки с включением в схему лечения 5-фторурацила и митомицина С наблюдались тяжелые гематологические осложнения третьей степени у 5% больных, диспепсии в 4% случаев (Cole D.R., Jones A.C., 2003).

Предлагались также комплексные программы химио-лучевого лечения распространенного рака шейки матки с вариантами полирадиомодификации. До проведения и/или в процессе сочетанной лучевой терапии, осуществляемой в режиме нетрадиционного фракционирования дозы используется введение 5-фторурацила, дополненное введением цисплатины (Демидова Л.В. и др., 1994, 1996); или метотрексатом в сочетании с УВЧ-гипертермией (Гавриленко М.Ф. и др.,1995; Иванкова В.С., Евтушенко Г.В., и др., 1996); либо митомицина С (Cole D. J., Jones A.C., 2003); или сизофара (Migazaki Kohji, Katabuchi Hidltaka et al, 1999).

Nevin J., Bloch B., Van Wijk L et al, (2005) провели 3 курса комбинированной химиотерапии (циклофосфан, блео-мицин, цисплатин) у 26 больных раком шейки матки III стадии с последующей лучевой терапией. Частичная регрессия опухоли отмечена в 44,5% случаях. 7 пациенток не закончили курс химиотерапии из-за выраженной токсичности с 1 смертельным исходом. Вывод авторов: курсовая химиотерапия при раке шейки матки не эффективна, токсична и не имеет преимуществ в выживаемости.

Такого же мнения придерживаются Dargent D, Raudrant D et al (2000), Bloss J.D., Lucci JA.-3 rd , Disaia R.J. et al (2001), представляя цифры 3-летней выживаемости больных раком шейки матки III стадии после химиолучевого лечения с общепринятыми способами введения цитостати-ков в пределах 60%.

Symonds R.P.,Watson E.R. et al (1998) получили цифры 3-летней выживаемости больных раком шейки матки III стадии, равные 48%.

Используя комбинацию цитостатиков (цисплатин, бле-омицин, винкристин) перед проведением сочетанной лучевой терапии, 5-летней выживаемости больных с распространенными процессами рака шейки матки удалось достичь у 68% больных (Zarcone R.,Tartaglia E.,Cardone G. et al, 2004).

Используя в качестве модифицирующего агента гид-роксимочевину на фоне лучевой терапии и после ее окончания непрерывным курсом в течение 4-х недель Piver M.S. et al.,(1997), удалось добиться 60% 5-летней выживаемости больных с карциномой шейки матки ШВ стадии.

Peters W., (1999) проводя сочетанное облучение и параллельное системное введение цисплатины и 5-фтору-рацила достигает 3-летней выживаемости у 87% женщин с распространенным раком шейки матки.

В свою очередь Whithney C.W., (1999), Morris M.,(1999), Rose P.G.,(1999), Keys H.M.,(1999), E. Vrdoljak T.,(2003) по результатам рандомизированных исследований зарегистрировали значимое увеличение безрецидивной выживаемости пациентов, получавших радиохимиотерапию с цисплатином, гидроксимочевиной и 5-фторурацилом при приемлемых токсических явлениях, что в итоге послужило рекомендацией к использованию химиолуче-вой терапии как стандарта лечения больных раком шейки матки.

Изучение дооперационной радиохимиотерапии продемонстрировало ее эффективность в плане улучшения операбельности (Chang H.C.,1992, Fontanelli R., 1992, P.Benedetti Panici 1993).

На V Международной конференции пользователей системы Селектрон в Гааге J. Horiot et al, (1988); J.Stumpl et al, (1988) указывали на необходимость разработки исследований в направлении применения методик регионарной химиотерапии у больных с онкогинекологической патологией.

Сообщения по применению внутриартериальной химиотерапии при распространенных процессах рака шейки матки в плане дополнения сочетанной лучевой терапии разнородны. Клинический материал исследований небольшой по объему (группы больных раком шейки матки III стадии по 10-14 больных), различен состав использованных цитостатиков. Тем не менее, авторы (Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М. и др., 1992; Воробьева Л.И., Доценко Ю.С., Винницкая А.Б. и др., 1996; Тетерин КА., Кижаев Е.В., 1996; Анфилов С.В., Селюжицкий И.В. и др., 1999; Jkeda M., Noda K., 2002; Narimatsu Akio, Ito Takehisa, 2005; Murakami Takahiro, Nagai Nobutaka Takehara et al, 2005; Itoh Miho, Murase Toshiko et al, 2005) положительно оценивают возможности регионарной внутриартериальной полихимиотерапии при раке шейки матки, принимая во внимание непосредственную эффективность метода и число общетоксических реакций - не выше чем при системном использовании цитостатиков.

В ФГУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехно-логий" предоперационная химиолучевая терапия применяется с 1997 года.

Схема лечения

На первом этапе лечения производится дистанционное радиационное воздействие на линейном ускорителе электронов ЛУЭВ-15М1 (Ех=15МэВ). Равномерное облучение малого таза выполняется с 2-х противолежащих полей размером 15х15 см или 16х16 см в режиме обычного фракционирования (РОД=2 Гр ежедневно 5 раз в неделю до СОД=20-30 Гр на точки А и В). При больших экзо-фитных опухолях проводится 1-2 сеанса внутриполост-ного облучения на аппарате "Микроселектрон" ВМД фирмы "Нуклетрон" (Голландия) с поступательным шаговым движением источника Иридия-192.

В качестве радиосенсибилизирующего агента мы используем два препарата: цисплатин (CDDP) и капецита-бин (Xeloda).

Цисплатин вводится один раз в неделю (в течение четырех недель) внутривенно из расчета 20 мг/м 2 , до суммарной дозы 120 мг. Основанием для выбора дозы препарата послужили результаты исследований R.Rose et al 1997 и H. Keys et al 1997, в которых цисплатин водился из расчета 40 мг/м 2 . Выбранный нами режим дозирования обеспечивает значимое увеличение эффекта от первого этапа лечения при приемлемых токсических осложнениях.

Капицетабин вводится в дозе 2000 мг, ежедневно, per os, в течение двух недель курса предоперационного лучевого воздействия. Xeloda является производным фтор-пиримидина карбамата и, активируясь в ткани опухоли, оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. В результате селективной активации содержание 5-фто-рурацила в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях, и таким образом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма уменьшается.

По окончании первого этапа проводится комплексная оценка эффективности проводимого лечения.

Спустя 10-12 дней больные, которым можно было выполнить радикальное хирургическое вмешательство подвергались радикальной пангистерэктомии с двусторонней подвздошной лимфаденэктомией по методу Вер-тгейма-Мейгса. Количество радикально прооперированных больных составило 292 (87%) человека. После окончательного морфологического анализа операционного материала при инвазии более 5 мм и до 1 см и отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы проводилось дистанционное облучение малого таза с открытых полей РОД=2Гр до СОД=10-14Гр, суммарно на т. В 4244 Гр с учетом предоперационного курса. При инвазии более 1 см и наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов дистанционное облучение выполнялось в том же режиме фракционирования, суммарно на т. В 50-55 Гр. Кроме того, через 4-5 недель проводилась адъювантная химиотерапия цисплатином 20 мг/ м 2 в монорежиме с 1-5 день (2 цикла с интервалом 4 недели) либо два цикла химиотерапии препаратом Xeloda в монорежиме из расчета 2500 мг/м 2 .

Остальным пациентам, которым радикальное хирургическое вмешательство в силу недостаточного эффекта выполнить невозможно, проводится сочетанное лучевое лечение. Облучение малого таза выполняется в режиме обычного фракционирования с 2-х противолежащих полей 15х15 см или 16х16 см. Открытым полем на очаг при Ib2,IIb,III стадиях подводятся дозы 20,26,30 Гр. Затем устанавливается центральный экранирующий блок и доза на тазовые лимфоузлы доводилась до СОД=46 Гр. при IIb-III стадии.

Контактное облучение проводится на аппарате "Мик-роселектрон" вМд в режиме фракционирования: РОД=7Гр, 1 раз в неделю, СОД=28 Гр.

Спустя 5-6 недель после окончания курса сочетанной лучевой терапии больным проводилось два цикла монохимиотерапии CDDP 20мг/м 2 c интервалом 4 недели либо два цикла химиотерапии Капицетабином в монорежиме.

Мы оценивали клинический эффект на первой неделе после окончания первого этапа лечения. К этому сроку пациентки в группе с ХЛЛ получили по 4 инфузии циспла-тина (СД=120 мг.) или суммарная доза Капицетабина составила 28000мг и суммарная очаговая доза в точке А от дистанционной лучевой терапии в среднем составила 24Гр, а суммарная очаговая доза в точке А у женщин в группе контроля составила 30 Гр.

На рис. 1 представлена характеристика первичного клинического эффекта в группах сравнения.

В результате первого этапа лечения полный регресс клинически визуализируемого опухолевого очага был отмечен у 15 (4,6%) больных в группе исследования и у 3 (0,9%) в группе контроля. Уменьшение более чем на 50% от исходных размеров зарегистрировано у 162 (48,3%) в группе с химиолучевым лечением на первом этапе и у 122 (37,4%) больных с лучевой терапией.

Регресс новообразования более чем на 25%, но не превышающий 50% выявлен в 106 (31,4%) и 68 (21,1%) наблюдений. Не ответили на проводимую терапию 53 (15,7%) и 132 (40,6%) пациенток в двух группах сравнения соответственно.

В целом можно сказать, что объективный ответ после первого этапа лечения достигнут у 84,3% больных группы исследования и у 59,4% в контрольной группе (p<0,01).

Дополнительно нужно указать, что и в тех случаях, когда мы констатировали отсутствие объективного ответа (в группе проведения химиолучевого лечения), имели место определенные положительные изменения: экзофитная часть опухоли уменьшалась, снижались, ее кровоточивость и объем выделений, сокращались или полностью исчезали поля некроза на поверхности опухоли, что, несомненно, свидетельствовало об эффективности проводимого лечения.

Огромное значение в определении степени распространения опухолевого процесса и анализе эффективности проводимого лечения имеют данные о наличии инфильтрации параметриальной клетчатки и характере ее изменения.

В табл. 1 представлены сведения о динамике парамет-риальных инфильтратов в исследуемой и контрольной группах.

Из этих данных, несмотря на их субъективность, становится понятным, что целенаправленное внутрисистемное введение цитостатиков более заметно влияло на специфическую инфильтрацию параметриев по сравнению с действием только облучения.

Из 336 больных раком шейки матки IB2-III стадии, получивших комбинированное лечение по схеме: химиолучевая терапия - операция - лучевая терапия в состоянии ремиссии в течение более 3-х лет находится 87% пациенток.

Количество радикально прооперированных больных составило 292 (87%) человека, 44 (13%) больных получили сочетанное лучевое лечение.

Одним из важных лимитирующих моментов использования цитостатических препаратов в схемах лечения больных, страдающих злокачественными новообразованиями, является наличие побочных токсических проявлений, связанных с введением этих препаратов. В связи с чем был произведен анализ этих проявлений у больных в группе исследования.

В табл. 2 приведены данные о процентном отношении и степени встречаемых осложнений.

Необходимо отметить, что степень наиболее часто встречающихся осложнений не превышала умеренную.

В табл. 3 отражены сведения о реакциях внутренних органов на проводимое химиолучевое лечение.

Из представленных данных можно сделать вывод, что характер и степень ранних осложнений достоверно не различались в группах сравнения.

Поскольку качество жизни больного во многом определяется наличием или отсутствием того или иного позднего лучевого осложнения, уместно сказать, что частота возникновения поздних лучевых ректитов в группе исследования составила 9,3% (у 31 женщин), поздние лучевые циститы имели место у 18 (5,5%) пациенток.

Рак тела матки

Быстро развивающаяся проблема гиперпластических процессов и рака эндометрия (РЭ) вызывает интерес многих специалистов. Отмеченное во многих странах нарастание частоты рака тела матки нельзя объяснить только увеличением средней продолжительности жизни - оно связано и с прогрессирующим ростом болезней цивилизации.

Частота рака эндометрия (РЭ) за последние 10 лет возросла в некоторых регионах в два раза и по уровню заболеваемости эта опухоль занимает 1 место среди всех злокачественных опухолей женских гениталий (Н.П.Напалков и соавт., 1983; Я.В.Бохман., 1989;Чиссов В.И., 2004).

Широкое применение методов раннего выявления и углубленной диагностики рака эндометрия, лучевого и лекарственного лечения диктуют необходимость периодического пересмотра принципов и методов терапии.

В настоящее время стандартно используют хирургический метод, лучевое и комбинированное лечение, а также гормонотерапия. При рецидивах и метастазах рака тела матки методом выбора является химиотерапия на основе препаратов платины, фторурацила, а также так-санов.

Сообщений о применении химиолучевого лечения у больных первичным раком эндометрия в современной литературе крайне мало. Все они касаются проведения послеоперационного облучения и введением цитостатиков, с целью уменьшить риск развития рецидивов заболевания.

Chen ZY, Ma YB et all. (2007), используя сочетание послеоперационного облучения и химиотерапии препаратами: карбоплатин и таксол добились увеличения безрецидивного промежутка на 46% у больных раком тела матки с морфологически верифицированными метастазами в регионарные лимфатические узлы.

Анализ непосредственных результатов лечения больных раком эндометрия III-IV стадий, получавших лучевую терапию, только химиотерапию и сочетание лучевой и химиотерапии показал эффективность в группе с химио-лучевой терапией: частота непосредственных клинических эффектов составила 70, 59 и 79% соответственно Alvarez Secord A., Havrilesky LJ., et all (2007). Исследование будет продолжено.

В свою очередь Deeks E (2007) не выявил преимуществ сочетания послеоперационного облучения больных с параллельным введением химиопрепаратов (карбоплатин, таксол), тогда как индекс токсичности был неоправданно высок.

Заключение

Оценивая методы лечения распространенных процессов рака шейки матки, можно прийти к выводу, что основным способом воздействия является лучевая терапия, как самостоятельный метод и как компонент комбинированного лечения.

Доказано неоспоримое преимущество комбинации лучевого лечения с химиотерапией. Стандартом на сегодняшний день можно считать еженедельное введение препаратов платины в процессе лучевого лечения, а также использование в качестве радиомодифицирующих агентов производных фторпиримидинового ряда.

Вопрос о химиолучевом лечении рака эндометрия остается открытым, и все вышеизложенное лишь подтверждает необходимость дальнейших исследований в этом направлении и, возможно, разработки не только новых режимов введения цитостатиков в комбинации с лучевой терапии у больных РЭ, но и синтеза принципиально новых препаратов.

С.Я. Максимов, К.Д. Гусейнов, СБ. Баранов, 2008 г. ББК P569.714-50
ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий», Санкт-Петербург

Литература

1. Бохман ЯВ, Вишневский А.С., Максимов СЯ. и др. Петербургская шкала онкогинекологии: некоторые итоги и перспективы // Вопр. онкол. - 1997. - Т. 43, N1. - С. 39-46.

2. Бохман ЯВ. Руководство по онкогинекологии. - Л., 1989. - С. 464.

3. Вайнберг М.Ш. Лучевая терапия. Ретроанализ, обращенный в будущее // Мед. радиол. - 1994. - Т. 39, N 3. - С. 68-71.

4. Васильев Б.В., Бохман ЯВ, Чепик О.Ф. и др. Опыт клинического применения человеческого лейкоцитарного ш./ перферона при раке шейки матки // Вопр. онкол. - 1986. - Т. 32, N12. - С. 23-28.

5. Винокуров ВЛ, Некласова НЮ, Жаринов ГМ. и др. Эффективность рентгено-эндоваскулярных вмешательств в лечении больных далеко зашедшим раком шейки матки // Проблемы современной онкологии. Тез.докл. IVBcepoc. съезда онкол. - Ростов н/Д, 1995. - Т. 2. - С. 489-490.

6. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. - Минск, Беларусь, 1994.

7. Вишневская ЕЕ, Косенко ИА. Отдаленные результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом // Вопр. онкол. - 1999. - Т. 45, N4. - С. 420-423.

8. Гавелов АА, Жаринов ГМ. Зависимость результатов лучевого лечения больных раком шейки матки от объема опухоли // Мед. радиол. - 1981. - N3. - С. 33-35.

9. Девятченко Т.Ф., Филатова НС, Коротина ЛА. и др. Особенности локализации и диагностики рецидивов рака шейки матки // Частные вопросы практической онкологии. - Волгоград, 1995. - Т. 51. - Вып. 3. - С. 50-53.

10. Декстер ЛИ, Марьяненко АИ, Бохман ЯВ. и др. Изменения клинико-иммунологических параметров у больных раком шейки матки под воздействием полипептидного препарата тимуса (тималин) // Иммунология опухолей. - Рига: Зинатне, 1982. - С. 150-152.

11. Демидова Л.В, Телеус ТА. Пути улучшения результатов сочетанного лучевого лечения распространенного рака шейки матки // Мед. радиол. - 1994. - N2. - C. 48-50.

12. ДемидоваЛ.В., Телеус ТА, НовиковаЕ.Г. и др. Опыт лучевой терапии больных раком шейки матки в МНИОИ им. ПА. Герцена (1978-1998) // Тез.докл. пленума правления Всерос. научн. мед. общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей». - Ростов н/Д, 1999. - С.48-50.

13. Забунов А.В., Дударева ЛА., Монастырли Л.В. Химиотерапия распространенного рака шейки матки винкристи-ном, платидиамом, блеомицином и 5-фторурацилом // Проблемы современной онкологии. Тез. докл. IV Всерос. съезда онкол. - Ростов н/Д, 1995, - Т. 2. - С. 319-320.

14. Забунов АВ, Черный А.П, Монастырли Л.В. Эффективность полихимиотерапии у больных плоскоклеточным раком шейки матки метапластического типа // Проблемы современной онкологии. Тез. докл. IVBcepoc. съезда онкол. - Ростов н/Д, 1995. - Т.2. - С. 320-321.

15. Иванкова B.C., Евтушенко Г.В., ВоробьеваЛ.И. Радиомодификаторы в комплексном лечении рака матки // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. - М., 1996. - Т. 2. - С. 456.

16. КомароваЛЕ, СагайдакВ.Н., КоролъчукВП. и др. Демонстрационный проект РФ/ВОЗ по снижению смертности отряда форм рака // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. - М., 1996. - Т. 1. - С. 15.

17. Котиков АГ, Баранов СБ, Зельдович ДР. и др. Выбор адекватного лечения больных раком шейки матки T1N0M0 // Актуальные вопросы онкологии. Материалы Междунар. симп. - СПб, 1996. - С. 193-195.

18. Муфазалов Ф.Ф., Набиуллина М.К., Лоскутов ЛА Использование метронидазола в лучевой терапии рака мочевого пузыря // Мед.радиол. - 1992, N3 - 4. - С. 21-23.

19. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. - М.: Медицина, 1986.

20. РеменникЛВ, Новикова ЕГ, Мокина ВД. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России // Рос. онкол. журн. - 1997. - N6. - C. 4-8.

21. Симонов КН, Рыбин ЕП, Максимов СЯ. и др. Расширенные и комбинированные операции на органах брюшной полости при распространенных опухолях гениталий // Вопр. онкол. - ‘1997. - Т. 43, N 6. - С. 650-653.

22. Столярова К.В., Винокуров ВЛ, Жаринов ГМ. и др. Результаты полирадиомодификации при лучевой терапии рака шейки матки и тела матки // Мед радиол. - 1992. - N 3-4. - С. 27-31.

23. Улъяненко СЕ, Политюкова НА Радиомодифицирующий эффект гипергликемии, зависимость от дозы глюкозы и объема опухоли // Мед.радиол. - 1991. - N1. - С. 21-23.

24. Чакалова ГБ, Карагозов АК Метастазы в костях у больных раком шейки матки // Вопр. онкол. - 1992. - Т. 38, N11. - С. 1372-1375.

25. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев БИ Состояние онкологической помощи населению РФ // Рос. онкол. журн. - 1996. - N1. - C. 5-12.

26. Чиссов В.И., Старинский В.В., РеменникЛ.В. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема // Рос. онкол. журн. - 1998. - N 3. - С. 8-20.

27. ШелестюкПИ, Фролов АФ,БегоуловИ.В. и др. Экологическая обстановка и заболеваемость злокачественными опухолями населения МССР // Вестн. Мордовского ун-та. - 1993. - N 2. - С. 46-48.

28. Alvarez Secord A, Harvilevsky L.J, Bae-Jump V et al. Gyneacol. Oncol. - 2007. - Nov. 107(2).

29. Bleehen N.M. Lung cancer - still a long road ahead // Brit. J. Cancer. - 1998. - Vol. 61. - P. 493-494.

30. Cole DJ, Jones AC. The treatment of locally advanced carcinoma of the cervix with radiation, 5-fluorouracil and mitomycin С // Brit. J. Radiol. - 1993. - Vol. 66 (Suppl). - P. 52.

31. Chen Z.Y, Ma Y.B., Shen X.G., Zhang XL et al. ZhongLiu Za Zhi. - 2007 Apr. 29(4). - P. 305-308.Links.

32. Chang КС. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin, vincristine and bleomictne and radicalsugeriin early-stage bulky cervical carcinoma // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1992. - Vol. 30 (.4). - P.32.

34. FiorettiP., Gadducci A, FabriniM.G. et al. The influence of anatomo-surgical stage, tumor size histological type and lymph node status on the clinical outcome of patients with clinical FIGO state Ib-II cervical cancer // Cancer J. - 1990. - Vol. 3.N2. - P. 69-73.

35. Gerbaulli A, Lartigau E, Haie-Meder С et al. The cancer du col uterin de femine jeune // Contracept.-fertil-sex. - 1994. -Vol. 22, N6. - P. 405-409.

36. GreenleeR,Murray T, Bolden S. et al. Cancer statistics,2001 // CA Cancer J. Clin. - 2001. - Vol. 36. - P.5115.

37. Hornback N.B., Shupel R.E., Shidnia H. et al. Advanced stage IIIb cancer of the cervix treatment by hyperthermia and radiation // Gyneacol. Oncol. - 1986. - Vol. 23, N2. - P. 160-167.

38. Ilijas M, Dujmovic I, Sarcevic B. Treba li operireti rak vrata malernice nakon zracenja // Gyneacol. et peritol. - 1992. - Vol. 1.N4. - P 229-231.

39. Jones WB, Shingleton HM., RussellA. et al. Patterns of care for invasive cervical cancer. Results of a national survey of 1984 and 1990 // Cancer (Philad). - 1995. - Vol. 76 (10 Suppl). - P. 1934-1947.

40. Keys KM., Bundy B.N., Stehman FB. et al. Cisplatin, radiation and adjuvant histerectomy compared with radiation and adjuvant histerectomy for bulky stage lb cervical carcinoma // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol.340. - P.1154-1161.

41. LandoniF,Maneo A., Colombo A. et al. Randomized study of radical surgery vs. Radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer // Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P.535-540.

42. Morris M, Eifel P., Lu J. et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and paraaortic radiation for high risk cervical cancer // N Eng. J. Med. - 1999. - Vol.340. - P. 1137-1143.

43. Narimatsu A., Ito T. Neoadjuvent chemotherapy with continuos intraarterial infusion fCDDP, 5Fu) in the treatment of advance cervical and endometrial adenocarcinoma // J. Jap. Soc. Cancer Then - 2005. - Vol. 30, N 2. - P. 408.

44. Nevin J, Bloch В, Van Wijk L. et al. Primary chemotherapy with bleomycin, ifosfamide and cisplatinum (BIP) followed by radiotherapy in the treatment of advance cervical cancer. A pilot study // Europ. J. Gynaecol. Oncol. - 2005. - Vol.16 (1). - P170-

45. Okawa T. Cotraversy of treatment for recurent cancer after definitive radiotherapy. // Nihon gan chiryo gakkaishi // J. Jap. Soc. Cancer Ther. - 1995. - Vol. 30, N2. - P. 37.

46. Peters W., Liu P., Barret R. et al. Cisplatin, 5-fluorouracil plus radiation therapy are superior to radiation therapy as adjunctive therapy in high-risk, early-stage carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy / / Gyn. Oncol. - 1999. - Vol.72. - P.443.

47. Parkin DM. Death from cervical cancer // Lancet. - 1999. - N8484. - P. 797.

48. RoseP.G., Bundy B.N., WatkinsE.B. et al. Concurrent cisplatin based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol.340. - P.1144-1153.

49. Sardi J, Sananas С, Giaroli A. Neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma stage lib: A randomized controlled trial // Int. J. Gynecol. Cancer. - 1998. - Vol.8. - P.441-450.

50. TrelfordJ. D, Kinney W., Vogt P. Positive peritoneal cytology in state 1 carcinoma of the cervix // Acta Cytol. - 2005. - Vol. 39, N2. - P. 177-179.

51. Weiderpass E. Hormonal risk factors of cancer in humans point of cancer epidemiologist // International conference. Hormonal carcinogenesis. - SPb. - 2000. - P. 22-23.

52. Zarcone R, Tartaglia E, Cardone G, Voto R.I. Adenocarcinoma del Vendocer-vice // Minerva Gineacol. - 1994. - Vol. 46, N 1-2. - P. 45-48.


Для цитирования: Илларионова Н.А., Денисенко А.Н., Кузнецов С.С., Оноприенко О.В., Качалина О.В., Ермолаева А.М., Гребенкина Е.В., Зиновьев С.В. Предоперационная химиолучевая терапия рака шейки матки с включением тегафура (предварительные данные) // РМЖ. 2011. №2. С. 50

Резюме. Рак шейки матки занимает 3-е место в структуре заболеваемости женщин России злокачественными новообразованиями (после рака молочной железы и рака эндометрия). Около 50% больных в связи с выявлением распространенной болезни на момент диагноза погибнут в течение первого года. Стандартом лечения в запущенных стадиях является химиолучевая терапия. В рамках пилотного исследования авторы изучили непосредственные результаты предоперационной химиолучевой терапии с включением тегафура у больных с местнораспространенным раком шейки матки. Предварительные данные продемонстрировали хорошую переносимость режима и его высокую эффективность с достижением лечебного патоморфоза IV ст. у 25% больных. Показано отсутствие негативного влияния химиолучевой терапии на возможность выполнения хирургического этапа и значимых осложнений в послеоперационном периоде.

Ключевые слова: рак шейки матки, тегафур, цисплатин, химиолучевая терапия, патоморфоз.

Рак шейки матки (РШМ) занимает 3-е место в структуре заболеваемости женщин России злокачественными новообразованиями (после рака молочной железы и эндометрия) и 1-е место в структуре смертности от онкогинекологической патологии у женщин в возрасте от 20 до 40 лет, достигая 60%.
Четко прослеживается рост заболеваемости РШМ среди молодых женщин в возрастной группе до 40 лет. Особенно заметен прирост заболеваемости у женщин до 29 лет, составляющий около 7% в год . Почти половина женщин умирают в течение первого года, как следствие выявления болезни в III-IV стадиях .
Лучевая терапия и хирургический метод считаются стандартными для лечения местнораспространенных форм РШМ. Но их результаты остаются неудовлетворительными.
В последние три десятилетия ведущие онкологические центры мира активно накапливают клинический опыт химиолучевой терапии рака шейки матки у первично неоперабельных больных. Кроме того, имеет место тенденция отказа от ультрарадикальных операций в связи с отсутствием увеличения продолжительности жизни больных, высокой частотой серьезных осложнений .
Применение цитостатической терапии усиливает лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в те фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию. Кроме того, цитостатики (в частности, производные платины) способствуют девитализации резистентных к лучевой терапии опухолевых клеток, находящихся в гипоксии .
По данным В.В. Кузнецова с соавт. (2002) и J.D. Bloss et al (1995), применение цисплатина в дозе 100 мг/м2 и лучевой терапии позволяет достигать полной регрессии первичной опухоли и патоморфоза IV степени не менее чем у 30%, регрессии более 50% и патоморфоза III степени - у 50% больных. Регрессия менее 50% при патоморфозе I-II степени достигается примерно в 20% случаев .
Исследования отечественных авторов (1998) также подтвердили достоверность значительного эффекта химиолучевой терапии по сравнению только с лучевым методом. Показатели 3-летней выживаемости составили 84% в группе химиолучевой терапии и 68% - при проведении только лучевой терапии (р=0,008). Отмечено также снижение риска смерти от РШМ на 46% при комплексном лечении.
Безрецидивная 5-летняя выживаемость у больных 1В-IV стадии, получивших одновременно с дистанционной лучевой терапией введение цисплатина и длительные инфузии 5-фторурацила, составила 67%; в контрольной группе, где проводилась только лучевая терапия - 40%. Общая 5-летняя выживаемость составила соответственно 73 и 58% (р=0,004). Частота развития отдаленных метастазов в группе получавших химиолучевое лечение была почти в 3 раза меньше по сравнению с контрольной группой (13 и 33% соответственно), что привело к снижению риска смерти больных раком шейки матки на 48% по сравнению с лучевой терапией.
По данным И.А. Косенко (2000), химиолучевая терапия РШМ с применением 5-фторурацила и цисплатина обуславливает частичную регрессию опухоли у всех больных на 20-45% от исходного объема .
Увеличение продолжительности жизни больных РШМ при химиолучевой терапии достигается за счет снижения частоты локорегионарных рецидивов (в 3 раза) и отдаленных метастазов (в 5 раз) по сравнению с традиционной лучевой терапией .
Наиболее частой причиной смерти больных распространенным РШМ является прогрессирование процесса в области малого таза, развитие почечной недостаточности, как следствие опухолевой обструкции и сдавления мочеточников; примерно у 4,4% больных определяются отдаленные метастазы в легких, селезенке, в головном мозге.
Таким образом, результаты лечения местнораспространенного РШМ улучшаются при применении химиолучевой терапии, однако в целом остаются неудовлетворительными.
В данном исследовании оценивалась безопасность и эффективность нового режима химиотерапии с еженедельным введением цисплатина и ежедневным приемом тегафура. Данная комбинация основана на известных данных о синергизме препаратов платины и тегафура как между собой, так и с лучевой терапией (оба препарата применяются как радиомодификаторы).
Тегафур [Фторафур®, Grindex (Латвия)] - производное 5-фторурацила (5-ФУ) для приема внутрь.
После приема превращение неактивного Фторафура в активный метаболит осуществляется двумя путями. Первый реализуется в печени путем окисления при участии цитохрома Р450. Второй - непосредственно в опухолевой ткани за счет гидролиза под действием тимидинфосфорилазы (ТФ) и уридинфосфорилазы . Известно, что концентрация ТФ в опухоли существенно выше, чем в неизмененной ткани. Поэтому образование активного метаболита 5-ФУ происходит в значительно больших концентрациях именно в опухолевых клетках. Это определяет низкую системную токсичность и высокую противоопухолевую активность Фторафура®. Образовавшийся 5-ФУ превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу, лежащую в основе противоопухолевого эффекта. Фармакокинетика Фторафура® обеспечивает наличие постоянной невысокой концентрации 5-ФУ подобно таковой при длительной инфузии 5-ФУ, .
Цель исследования: улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения РШМ IB2-III ст. за счет применения новых режимов химиолучевой терапии (ХЛТ) в сочетании с оперативным лечением.
Задачи исследования: определение частоты местного прогрессирования, длительности безрецидивного периода и 1, 2, и 3-летней безрецидивной и общей выживаемости; побочные эффекты нового предоперационного химиолучевого режима, его влияние на осложнения в послеоперационном периоде.
Проведена сравнительная оценка морфологической структуры опухоли до начала лечения и после химиолучевой терапии, оценка лечебного патоморфоза.
Материалы и методы
С марта по октябрь 2011 года на базе Нижегородского онкологического диспансера в пилотное исследование включена 21 больная плоскоклеточным раком шейки матки Т1В2-T3N0-1M0, IВ2-III стадий.
На первом этапе проводили химиолучевую терапию, включающую еженедельное введение цисплатина (20 мг/м2) внутривенно в 1, 8,15-й дни и ежедневный прием тегафура 1200 мг/сут внутрь, дни 1-21-й. Одновременно выполняли дистанционную лучевую терапию РОД 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю, до суммарной дозы 30 Гр. (рис. 1).
По завершении химиолучевого этапа проводили комплексную оценку эффективности проводимого лечения, у больных с положительной динамикой - радикальную гистерэктомию с двухсторонней подвздошной лимфаденэктомией по методу Вертгейма-Мейгса, ревизию поясничных лимфатических узлов, удаление увеличенных поясничных узлов. К настоящему времени прооперировано 18 больных. Последующая тактика обсуждалась индивидуально.
Критерии включения в исследование:
. больные раком шейки матки T1В2-T3NM0, IВ2-III стадий;
. устное согласие больной на любой из планируемых методов лечения;
. гистологическое подтверждение диагноза;
. возраст больных - от 18 до 70 лет;
. предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 мес.;
. общее состояние больного по шкале ВОЗ - не более 2;
. больные, ранее не получавшие специфического лечения;
. количество нейтрофилов - более 2 000, тромбоцитов - более 150 000 в 1 мм3 крови;
. биохимические показатели: креатинин - не более 1,5 норм;
. АЛТ или АСТ не более 3 верхней границы нормы;
. общий билирубин не более 1,5 верхней границы нормы.
Критерии исключения из исследования:
. специфическое лечение по поводу рака шейки матки в прошлом;
. первично-множественные метахронные или синхронные злокачественные опухоли;
. выраженный воспалительный процесс в малом тазу;
. общее тяжелое состояние больной, обусловленное сопутствующими заболеваниями печени, почек, сердечно-сосудистой системы, нервно-психическими расстройствами и т.д.;
. язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки (в фазе обострения), не корригируемый сахарный диабет;
. любые интеллектуальные или другие нарушения, влияющие на способность следовать процедурам, предусмотренным протоколом;
. постоянный прием кортикостероидов или иммуносупресантов;
. беременность;
. различные неврологические заболевания (полиневрит и др.);
. кахексия;
. отдаленность места жительства больной, препятствующая регулярному наблюдению;
. аллергия к используемым лекарственным препаратам.
Клинический эффект оценивается по критериям RECIST. Оценка токсичности проводилась по критериям NCI-CTC (версия 4.03) .
Для оценки лечебного патоморфоза использованы количественные морфологические методики. Основу морфометрических исследований составили количественные способы методами «точечного» счета и «полей», разработанные Г.Г. Автандиловым. Количественной оценке подвергались площади зон некроза и участков с сохранившейся и неизмененной структурой, опухолевые клетки с наличием необратимых форм дистрофий и изменений ядра, раковые элементы, которые находились в состоянии митоза (при этом отдельно в данной группе определялось содержание патологических митозов). Использовались гистологические препараты ступенчатых и серийных срезов с операционного материала, подсчет проводился в 10 полях зрения с вычислением средних арифметических. Результат выражался в процентах. Полученные числовые данные подвергались статистической обработке согласно правилам медицинской статистики . Полученные данные позволили объективизировать оценку патоморфоза в рамках традиционных степеней, предложенных Г.А. Лавниковой с соавт. .
Результаты
Для определения переносимости предоперационной химиолучевой терапии с использованием тегафура нами проведен анализ частоты осложнений во время лечения. К осложнениям относились дополнительные жалобы и патологические изменения, возникшие на первом этапе лечения. Все осложнения носили преходящий характер и хорошо поддавались симптоматическому лечению.
Наиболее частыми проявлениями были: диарея (I-II ст.) - 2 больных (10%), тошнота (I ст.) - 6 (29%), головокружение (I ст.) - 3 (14%), головная боль (I ст.) - 2 (10%) - как следствие приема тегафура; циститы - 7 больных (33%), иректиты - 5 (24%) - как осложнения лучевой терапии.
Распределение гематологической токсичности после проведения этапа ХЛТ отражено в таблице 1. Чаще всего отмечалась лейкопения (I-II ст.) - 9 больных, анемия (I ст.) - 5 больных. Проявлений III-IV степени токсичности не наблюдалось.
Не отмечено выраженного негативного влияния предоперационного курса химиолучевой терапии на ход и технические сложности оперативного вмешательства. При этом из субъективных особенностей оперативного компонента следует остановиться на отечности, повышенной «ранимости» и кровоточивости тканей в зоне лучевого воздействия, а также незначительном снижении дифференцировки «слоев» разделяемых тканей. Осложнений в послеоперационном периоде не наблюдалось.
Таким образом, по нашим данным, проведение предоперационного курса химиолучевой терапии с включением тегафура следует признать хорошо переносимым и безопасным.
Согласно RECIST критериям у 5 пациенток (24%) зафиксирован полный клинический эффект. Во всех этих случаях имел место ороговевающий рак. У 13 пациенток (62%) - частичный клинический эффект, из них у 10 был ороговевающий рак, у 3 - неороговевающий. У 3 пациенток (14%) отмечена стабилизация процесса, в 2 случаях ороговевающий рак, в 1 - неороговевающий.
При гистологическом изучении операционного материала выявлены нижеследующие изменения. В первую очередь следует отметить мозаичность распределения альтернативных изменений, т.е. чередование участков глубокого необратимого повреждения с более поверхностной дезорганизацией. Тем не менее это не мешает установить степень лечебного патоморфоза в рамках традиционных схем.
Оценивая полученные результаты, можно отметить, что патоморфоз в наших случаях отличался выявлением достаточно больших участков тотального некроза опухоли с потерей изначальной гистологической структуры, занимающих до 99% площади новообразования (т.е. IV степень патоморфоза) в 25% наблюдений. У этих больных был установлен полный клинический эффект.
У 14 больных (77,8%) формировались масштабные зоны некроза ткани опухоли, более выраженные в ороговевающих карциномах. Так, для ороговевающего рака (10 случаев) объемная площадь некроза составила 91,6±1,4%, в неороговевающем (4 наблюдения) - 89,8±3,5% (различия статистически достоверны, р<0,05).
В части случаев отмечалось некоторое количество сохранившихся опухолевых элементов, однако изменения в них носили необратимый характер, а именно гиалиново-капельная и гидропическая дистрофия, кариопикноз, кариорексис, нежизнеспособные формы деления (рис. 2-5).
Таким образом, морфологические изменения позволяют сделать вывод о высокой повреждающей способности рассматриваемого метода лечения.
В качестве иллюстрации приводим описание случая эффективной предоперационной химиолучевой терапии РШМ.
Больная 50 лет, обратилась с жалобами на контактные кровянистые выделения из половых путей.
При осмотре в зеркалах: из шейки матки исходит экзофит около 3 см, при контакте кровоточит. При ректовагинальном исследовании: определяется опухоль, исходящая из шейки матки, инфильтрирующая клетчатку параметриев. Тело матки и придатки не увеличены. Стенки таза свободные. Кольпоскопия представлена на рисунке 6.
При УЗИ органов малого таза: шейка матки - размеры увеличены 40х34х42 мм, ближе к телу матки лоцируется бугристое образование пониженной эхогенности, 32х36 мм, контуры нечеткие, неровные, с обильным кровотоком.
Произведена биопсия образования. Данные гистологического исследования: умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак с тенденцией к ороговению с инфильтративным ростом на всю толщу биоптата. Таким образом установлена стадия T2bN0M0 (рис. 7).
Пациентке проведен предоперационный курс химиолучевой терапии: СОД 30 Гр, РОД 2 Гр - 5 раз в неделю. Один раз в неделю, еженедельно цисплатин 35 мг в 1, 8 и 15-й дни, тегафур 1200 мг с 1 по 21-й день ежедневно.
При оценке эффективности лечения через 2 недели установлена полная резорбция первичной опухоли. Результаты повторной кольпоскопии представлены на рисунке 8.
УЗИ органов малого таза: шейка с четкими неровными контурами 32х26 мм. Хорошо прослеживается внешний контур, стенки однородные, местами с единичными сигналами. Эндоцервикс местами гипоэхогенный, достаточно ровный. Кровоток не усилен.
Через 2 недели, по завершении химиолучевой терапии, проведено оперативное лечение в объеме радикальной гистерэктомии с двухсторонней подвздошной лимфаденэктомией по методу Вертгейма-Мейгса, ревизией поясничных лимфатических узлов.
Морфологическое исследование операционного материала показало: плоскоклеточный рак шейки матки с ороговением с проявлениями терапевтического патоморфоза III-IV ст. Инвазия менее 1 мм. В 9 исследованных лимфоузлах метастазов не обнаружено.
В послеоперационном периоде осложнений не было. Больная выписана на 10-е сутки после операции.
С начала лечения прошло 8 месяцев, признаки рецидива болезни отсутствуют.
Обсуждение и выводы
Несмотря на визуальную локализацию, наличие сформировавшихся классических подходов к профилактике, диагностике и лечению, рак шейки матки остается одной из самых актуальных проблем современной онкогинекологии. Стандартные методы лечения (хирургический и лучевой) исчерпали свои возможности, в связи с тем возникает необходимость разработки новых, более совершенных методов комбинированного и комплексного лечения этой патологии.
Преимущества применяемого нами метода следующие:
- проведение предоперационного курса химиолучевой терапии с тегафуром позволило провести на II этапе радикальную операцию 18 (87%) больным. Радикальная операция дает возможность адекватного стадирования, что, в свою очередь, позволяет планировать адекватно адъювантную терапию (как лучевую, так и химиотерапию), улучшает качество жизни больных;
- отсутствие отрицательного влияния на качество жизни больных. Токсичности III-IV ст. не наблюдалось. В наших наблюдениях не было лучевых реакций III-IV ст. Отмечена высокая приверженность больных к лечению тегафуром, связанная с удобством и хорошей переносимостью.
Полученные нами морфологические изменения (25% - патоморфоз IV ст.), оценка клинического эффекта (24% - полный, 62% - частичный) позволяют сделать вывод о высокой лечебной эффективности рассматриваемого метода лечения и прогнозировать положительные отдаленные результаты.
За время применения нового режима (8 месяцев) рецидивов не зарегистрировано.
Данный этап работы позволяет нам сделать лишь предварительные выводы. Тем не менее, уже первый опыт показал оправданность использования предоперационной химиолучевой терапии с включением тегафура.









Литература
1. Онкология: национальное руководство под ред. В.И.Чиссова, М.И.Давыдова. -М.: ГЭОТАР-Медиа,2008, 820 с.
2. Муллагалиева А.М, Хасанов Р.Ш., Шакирова Э.Ж.. Комплексное лечение больных раком шейки матки с высоким риском прогрессирования и применением неоадъювантной химиолучевой терапии. Практическая медицина.. 4(36) июнь 2009г. с.67-70.
3. Бардычев М.С. Лучевые повреждения. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. Под редакцией проф. Киселевой Е.С., М.: «Медицина», 1996, с.437-457.
4. Piver G., Rutlege F., Smith J. Five classes extended hysterectomy for women with cervical cancer. Obstet. Gynecol. 1974,44, p. 265
5. Yuan C., Wang P., Lai C. et al. Recurrence E analyses of 1115 cervical cancer patients treated with radical In Gynecol. Obstet. Invest., 2003,52 (2), p. 127-132
6. Максимов С.А., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки. Журнал «Практическая онкология», 2002. т.З, №3, с.200-210
7. Лушников Е.Ф. Морфологический метод изучения лучевого патоморфоза опухолей человека. Сб. научных трудов «Современные методы оценки эффективности лучевой терапии». Обнинск, 1988, с.52-56.
8. Buskley S.L., Tritz D.M., Van Le L., Higgins R., Servin B.V. et al. Lymph node metastases and prognosis in patients with stage 1 -II cervical cancer. Gynecol. Oncology, 1996,63, P. 4-9
9. Crentzberg C., Althol V., de Hoog M. et al. Quality control study of the accuracy of patient positioning in irradiation of pelvic fields. Int.J.Radiation Oncol.Biol.Phys., 1996, Vol.34, No3, p. 697-708.
9. Косников А.Г., Бахидзе Е.В., Максимов С.Я. Патогенетическая неоднородность рака шейки матки. Вопросы онкологии 1996, № 5,45-52..
10. Костромина К.Н. Современная стратегия лучевого лечения больных раком шейки матки. Матер, научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». Обнинск, 2-3 апреля 2002, с. 107-110.
11. Inoue T. Prognostic sinificance of the depth of invasion relating to nodal metastases, parametrial extension and cell types. A study of628 cases with stage IB, IIA and 11B cervical carcinoma. Cancer, 1994,54, p. 3035-3042
12. Au J.L., and SadeeW. The pharmacology of ftorafur (R,S-1-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil).Recent Res.Cancer Res.1981,76:100-114,.
13. Au J.L, WuA.T., Friedman M.A. and Sadee W. Pharmacokinetics and metabolism of ftorafur in man. Cancer Treat.Rep.,1979,63:343-350.
14. Antilla MI, SotaniemiE.A., KairaluomaM.I,et all .Pharmacokinetics of ftorafur after intravenous and oral administration. Cancer Chemother Pharmocal (1983)10:150-153.
15. Гуторов С.Л. Фторафур - перспективы применения в современной клинической онкологии. Клиническая онкология. Том 9, N1, 2007
16. Автандилов Г.Г. Медицинская морфология. М.: Медицина, 1990. - 382 с.
17. Лавникова Г.А. Гистологические методы количественной оценки степени терапевтического повреждения опухоли/Методические рекомендации. - Москва, 1979. - С.1-13.
18. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Published: May 28, 2009 (v 4.03: June 14, 2010). (https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf)
19. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком. Изд.: Практическая медицина, 2007.